一文读懂 黑色素瘤的（新近）辅助治疗

葡萄牙病理审计研究工作所的 van Zeijl 将近期对阿兹海默的（新的）特别设计病患完成了该系统系统性，文章刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人临终时于阿兹海默，其存活率仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年穴居率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年穴居率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，疗程仍是病患的基石，但无论如何改进术式，也就是说采用疗程都根本无法促使减少穴居率，必须借助特别设计病患手段。

该系统靶向病患和免疫反不应疗法已被推测有效，研究工作者查找了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可切除阿兹海默的之外 II/III 期的测试，以审核（新的）特别设计病患对经常性阿兹海默的。

特别设计病患

特别设计病患的的测试主要集里在重新分配支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居率 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，部分的测试针对经常性 II 期病征或 IV 期病征。病患方式包含抗生素、免疫反不应病患、趋化q、药剂、抗狂犬病 CTLA-4 抗狂犬病体、抗狂犬病 PD-1 抗狂犬病体、BRAF 和 MEK 药剂（参看由此可知 1）。

由此可知 1 阿兹海默该系统病患的蓬勃发展

1． 抗生素

尽管重排率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是重新分配性阿兹海默的标准病患设计方案，里位穴居为 5.6～11 月末。由于既往研究工作样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待促使研究工作。

2． 免疫反不应病患

免疫反不应疗法是通过激活病征免疫反不应该系统、减弱免疫反不应；也来对抗狂犬病肺癌，不应用期望较佳。由于阿兹海默是免疫反不应原性超群的肺癌之一，将近数十年该领域研究工作广为， 1995 年趋化q a（IFNa）被批准后用以特别设计病患，2011 年开始免疫反不应检查点药剂逐渐普及化，这些免疫反不应疗法有更为很低的重排率、更为长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 趋化q

IFNa 病患后期阿兹海默的特性并未得到推测，FDA 批准后 IFNa 用以特别设计病患是基于 1995 美国东部协作组的一项随机相符合 试制（RCT），该试制结果显示很低低剂量 IFNa 必须延长无患穴居（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相对来说较少（n = 280）且研究工作结果显示药剂有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都无法推测 IFNa 能延长远期无重新分配穴居（DMFS）和 OS。

该药剂普遍存在争议的另一个理由就是其导致的有毒抑制作用导致降低了病征的穴居总质量。未来研究工作不应致力于识别受益于 IFN 病患的亚组人群，以避免无受益人群接纳不必要的病患。在此之前推测PEG（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 悄悄完成或已完毕的经常性阿兹海默特别设计病患的 III 期的测试

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b相符合观察性研究工作终点站OS, RFS, QoL, 有毒平衡状态R完毕时长20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹哌

相符合1年很低低剂量重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

C

完毕时长

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

检视

3 年伊匹哌

相符合

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

F

完毕时长

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母哌

相符合

1 年很低低剂量重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 有毒

平衡状态

R

完毕时长

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

检视

1 年帕母哌

相符合

低剂量

终点站

OS, RFS

平衡状态

R

完毕时长

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹哌和低剂量也就是说纳武哌

相符合

1 年纳武哌和低剂量也就是说伊匹哌

终点站

OS, RFS

平衡状态

C

完毕时长

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

相符合

低剂量

终点站

OS, RFS, QoL, 耐用性

平衡状态

C

完毕时长

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

检视

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

相符合

低剂量

终点站

OS, RFS, 耐用性

平衡状态

C

完毕时长

2018

备注

R-招募，C-停止，F-完毕，PEG-PEG化，IFN-趋化q，

OS-总穴居，RFS-无患穴居，QoL-穴居病患

2) 药剂

阿兹海默药剂可抑止持续性的免疫反不应重排以阻止重新分配。阿兹海默细胞内隐含多种不同的之外抗狂犬病原，最理想的药剂是能包含所有之外抗狂犬病原供抗狂犬病原递呈细胞内（APC）识别并抑止充分的免疫反不应；也。最初抗狂犬病原异质性和抑止的偏头痛相对来说较弱，此时药剂可能更为好地发挥抑制作用。

透过自细胞分裂内显现出的药剂是典型的个体化病患，但制备这些药剂花费一段时长，这给同种除去药剂的不应用留下了空间。既往的测试结果显示在此之前的同种除去药剂的欠佳，有些甚至可能有益，而自体药剂期望较佳，2014 年 Wilgenhof 等透过自体轴突状细胞内（DC）病患 III/IV 期术后病征，6.4 年里位随访期进行时有 1/3 病征无病穴居且多达 50% 的病征生存。

3) 抗狂犬病 CTLA-4 抗狂犬病体

细胞内有毒 T 细胞内之外抗狂犬病原 4（CTLA-4）是免疫反不应检查点复合物药剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞内机能，进而削弱病征自身的免疫反不应重排。伊匹哌可以堵塞 CTLA-4 抑制作用，促进 T 细胞内诱导和再生。病理医师需要放心伊匹哌的抗抑郁药，最常见的过多重排包含很低血压、肝硬化、内分泌该系统副重排（如肾上腺机能急剧下降、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外结果显示伊匹哌显著减少 III-IV 期病征里位 OS，28.5% 的病征病症得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于 2011 年批准后伊匹哌用以 III 和 IV 期不可切除阿兹海默病征的病患。在此之前有数项的测试仍在完成，以研究工作不同低剂量伊匹哌针对不同再行病征的。

4) 抗狂犬病 PD-1 抗狂犬病体

一般而言临终时亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 值得注意，也是细胞内表面的 T 细胞内共抑制复合物。正常组织里 PD-1 与其羰基 PD-L1 结合后必须抑制过度的免疫反不应；也，维持免疫反不应耐受。阿兹海默细胞内隐含 PD-L1 必须抑制 T 细胞内诱导和再生，抗狂犬病 PD-1 抗狂犬病体必须堵塞这一抑制作用。

相比伊匹哌，抗狂犬病 PD-1 抗狂犬病体的抗抑郁药较少发生但有毒相当，主要的抗抑郁药包含很低血压、肝硬化、肝炎甚至肝衰竭、内分泌病症、膀胱炎、心血管病症急剧下降以及过敏性、瘙痒症等毛发有毒重排。

2015 年 EMA 批准后抗狂犬病 PD-1 抗狂犬病体纳武哌和帕母哌用以病患不可切除的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 批准后为首不应用纳武哌和伊匹哌病患后期阿兹海默。研究工作推测纳武哌显著减少 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后工程技术筹划了数项之外的测试比较抗狂犬病 PD-1 抗狂犬病体与抗狂犬病 CTLA-4 抗狂犬病体或 IFNa 的，以及抗狂犬病 PD-1 抗狂犬病体用以可切除后期阿兹海默病征的，在此之前试制仍在完成。

5) BRAF 和 MEK 药剂

约 50% 的阿兹海默病征普遍存在 BRAF 变异，变异与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原诱导酶激酶（MAPK）移动式在细胞内再生里发挥重要抑制作用，而 MEK 是 MAPK 移动式河口的嘧啶激酶。

研究工作结果显示 BRAF 药剂威罗菲尼和约达拉菲尼必须出现异常 III-IV 期 BRAF 变异的病征显现出浓烈的；也，但 6～8 月末后病征会显现出耐药和病症重大突破，这种耐药部分是由于 BRAF 再激活或 MEK 变异（参看由此可知 2）。

为首不应用 BRAF 药剂和 MEK 药剂必须延长 PFS 和 OS，增很低重排率。常见的药剂副重排包含黄疸、疲惫、病变、恶心和很低血压，BRAF 药剂还能出现异常俯危及，如过敏性、感光、过度角化，甚至毛发。

由此可知 2 BRAF 药剂发生耐药的定律

新的特别设计病患

新的特别设计病患不仅能减少并不一定的很低血压，还能减少疗程切除率和局部控制率，其必须通过监测重排和术后病理完成审核，对新的特别设计病患不；也的病征可以改以更为适宜的检视。经常性阿兹海默的新的特别设计病患还处在最初阶段性，以免疫反不应病患辅以，包含趋化q、抗狂犬病 CTLA-4 抗狂犬病体、抗狂犬病 PD-1 抗狂犬病体、BRAF 和 MEK 药剂、T-VEC，之外的测试仍在完成里。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被批准后用以病患后期阿兹海默。T-VEC 必须在细胞内里复制并抑制这些细胞内显现出粒细胞内-巨噬细胞内集落抑制q（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）特别设计病患在后期阿兹海默的较佳引起了广为的非议，大家都在翘首期待 III 期的测试的验证结果，鉴于前期试制观察到的过多暴力事件导致影响病征与世隔绝总质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居总质量的审核。

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编辑： 汪宇慧